0532-80921197
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藥物名稱 #TALAZOPARIB #PARP 抑制劑
研究所處階段 Ⅲ期
研究目的 證明Talazoparib 和恩雜魯胺Xtandi聯合治療對DDR 狀態無選擇的 mCRPC 患者在延長 rPFS 方面，優于安慰劑和恩雜魯胺聯合治療。 證明Talazoparib 和恩雜魯胺Xtandi聯合治療對具有 DDR 缺陷的 mCRPC 患者在延長 rPFS 方面，優于安慰劑和恩雜魯胺聯合治療。
1、至少 18 歲。在日本，至少 20 歲。
2、從組織學或細胞學角度確診的非小細胞或印戒細胞特征的前列腺腺癌。如果患者沒有既往組織學診斷，必須使用新鮮的基線活檢樣本來確認診斷和支持生物標志物分析。
3、無癥狀或輕微癥狀的轉移性去勢難治性前列腺癌 (mCRPC)（BPI-SF 問題 3 的評分必須 < 4）
4、僅限第 2 部分的參與（第 1 部分的可選項）：依照 FoundationOne. 試驗，通過最新腫瘤組織的前瞻性分析（新鮮或存檔組織）或歷史分析（經申辦方預先批準），評估 DDR 突變狀態。（注意：對于參加第 1 部分的患者，DDR 缺陷檢測為可選項）不得僅為了確定研究入選資格而進行腦部、肺部/縱隔膜、胰腺的活組織檢查或食管、胃部或腸道范圍以外的內鏡檢查。
5、僅限第 2 部分的參與（第 1 部分的可選項）：除非當地法規禁止或倫理委員會決定禁止，同意采集唾液樣本，以用于對在腫瘤組織上檢測的相同 DDR 基因或者其中部分基因進行回顧性測序，及作為鑒別腫瘤突變的生殖細胞系對照物。
6、通過手術或藥物去勢，且篩選時睪酮水平 . 50 ng/dL (. 1.73 nmol/L)?；蛘?，對于尚未接受雙側睪丸切除術的患者，正在采用促性腺激素釋放激素 (GnRH) 激動劑或拮抗劑進行雄激素剝奪治療，不過，此類治療必須在第 1 天（第 1 部分）或隨機化（第 2 部分）前至少 4 周開始，并必須在整個研究期間維持治療。
7、骨掃描結果表明骨骼中有轉移性病灶，或者 CT/MRI 掃描結果表明軟組織中有轉移性病灶。在掃描符合研究要求的情況下，可以使用在第 1 天（第 1 部分）或隨機化（第 2 部分）前 6 周（42 天）的標準治療期間取得的掃描結果。無需具有可評估的軟組織病灶。（僅主動脈分叉下方存在腺癌的患者不符合入選資格）。
8、在藥物或手術去勢的情況下，參加研究時具有以下 3 項標準中的 1 項或多項標準定義的進展疾?。呵傲邢偬禺愋钥乖?(PSA) 進展，定義為記錄的 PSA 升高至少連續 2 次測定值。應在隨機化前 4 周內進行第 3 次（或第 4 次）驗證性 PSA 測定。初始 PSA 值必須 ≥ 1 μg/L。軟組織疾病進展，定義見 RECIST 1.1。前列腺癌工作小組 3 (PCWG3) 定義的骨病進展，在全身放射性核素骨掃描中有 2 個或更多的新轉移性骨病變。
9、允許但不強制繼續使用在第 1 天（第 1 部分）或隨機化（第 2 部分）前使用的雙膦酸鹽或地諾單抗。
10、美國東部腫瘤協作組 (ECOG) 體能狀態 ≤1。
11、經驗就這評定，預期壽命≥12個月
12、能夠吞咽研究治療藥物，并且對研究治療藥物或輔料沒有已知的不耐受性。
13、研究者認為具有射精能力并性生活活躍的患者必須同意，從研究治療首次給藥到研究治療末次給藥后 4 個月，與伴侶（女性或男性）性交時使用避孕套。如果有具備生育潛能的女性伴侶，則還必須同意，從研究治療首次給藥到研究治療末次給藥后 4 個月，在與有生育潛能且未懷孕的女性伴侶性交時，使用其他高效避孕方式（第 4.4.1 節）。
14、必須同意，從研究治療首次給藥到研究治療末次給藥后 4 個月，不捐獻精。
15、親筆簽名并注明日期的知情同意書（和分子預篩選同意文件，如適用），表明已告知患者 [或合法代表/法定監護人] 該研究的所有相關信息。
16、愿意并能夠遵循計劃訪視、治療計劃、實驗室檢查和其他研究程序。
1、之前在非轉移性 CRPC 和 mCRPC 疾病狀態下開始了任何全身癌癥治療。（不排除在 CRPC 疾病狀態下使用的 ADT。）
2、轉移證據僅為主動脈分叉下方腺癌的患者。
3、之前使用過第二代雄激素受體抑制劑（恩雜魯胺、Apalutamide 和 Darolutamide）、PARP 抑制劑、環磷酰胺或米托蒽醌治療前列腺癌的。
4、在第 1 天（第 1 部分）或隨機化（第 2 部分）前 6 個月內（從末次給藥算起）曾進行過鉑類藥物化療或者接受鉑類藥物治療期間疾病進展。 既往針對 mCSPC 使用過多西他賽治療，如果距多西他賽末次給藥超過 4 周，則是允許的。
5、如果曾使用細胞毒性化療（包括但不限于多西他賽）、包括西普魯塞-T 在內的生物治療或用于治療去勢敏感性前列腺癌的放射性核素治療，但在第 1 天（第 1 部分）或隨機化（第 2 部分）前 28 天內停用，則不排除。如果曾使用內分泌治療（例如比卡魯胺、尼魯米特、氟他胺、雌激素、 5α-還原酶抑制劑）治療 mCSPC，但在隨機化前停用該藥物，則不排除。 排除皮質類固醇用量 > 10 mg/天的患者。（如果臨床上顯示有危及生命的情況，允許同時使用全身性糖皮質激素給藥，比如“沖擊劑量”的糖皮質激素）。
6、在第 1 天（第 1 部分）或隨機化（第 2 部分）前 4 周內，接受過任何研究用藥物的治療。
7、在第 1 天（第 1 部分）或隨機化（第 2 部分）前 28 天內，曾采用阿片類藥物治療與原發性前列腺癌或轉移有關的疼痛。
8、在第 1 天 [第 1 部分] 或隨機化 [第 2 部分] 前 7 天內使用強效 P-gp 抑制劑。強效 P-gp 抑制劑列表以及因與 Talazoparib 或恩雜魯胺相互作用而被排除的其他藥物。
9、在第 1 天（第 1 部分）或隨機化（第 2 部分）前 2 周內進行過重大手術（由研究者定義），或在隨機化（第 2 部分）前 3 周內接受過姑息性局部放療。
10、有臨床意義的心血管疾病，包括以下任何疾?。?在第 1 天（第 1 部分）或隨機化（第 2 部分）前 6 個月內出現過心肌梗塞或癥狀性心肌缺血。 紐約心臟協會 III 或 IV 級的充血性心力衰竭。 在篩選前 1 年內，曾出現過有臨床意義的室性心律失常（例如，持續性室性心動過速、心室纖顫、尖端扭轉性室性心動過速）。 曾出現莫氏 II 型 II 度或 III 度心臟傳導阻滯，除非已植入永久性起搏器。 血壓過低，表現為篩選時收縮壓 < 86 mm Hg。 心動過緩，表現為篩選時心電圖顯示心率 < 45 次/分鐘。 存在不受控制的高血壓，表現為篩選時收縮壓 > 170 mm Hg 或舒張壓 > 105 mm Hg。不過，在血壓得到充分控制后，可以對患者進行二次篩選。
11、通過以下任何實驗室檢查異常界定的顯著腎功能障礙： 腎臟：根據 MDRD 公式（見 www.mdrd.com）得出的 eGFR < 30 mL/min/1.73 m2。 僅限參加第 1 部分的患者：篩選時有中度腎損害 (eGFR 30-59 mL/min/1.73 m2)。
12、篩選期實驗室檢查的以下任何實驗室異常所定義的嚴重肝功能不全: 血清總膽紅素 > 1.5 倍的正常值上限 (ULN)（對于證明患有吉爾伯特綜合征的患者或者間接膽紅素濃度表明肝外源性升高的患者，> 3 × ULN）。天冬氨酸氨基轉移酶 (AST) 或丙氨酸氨基轉移酶 (ALT) > 2.5 倍 ULN（若肝功能異常由肝轉移引起，則為 > 5 × ULN）。白蛋白 < 2.8 g/dL。
13、中性粒細胞絕對計數 (ANC) < 1500/.L、血小板 < 100,000/.L 或血紅蛋白 < 9 g/dL（在篩選時，不得在進行血液學實驗室檢查前 14 天內接受過生長因子或輸血）。
14、已知或疑似腦轉移或活動性腦膜疾病。
15、癥狀性或即將發生的脊髓壓迫或馬尾神經綜合征。
16、任何骨髓增生異常綜合征或急性髓性白血病病史或既往惡性腫瘤，下列情況除外： 原位癌或非黑色素瘤皮膚癌 隨機化前確診和治療 ≥ 5 年且無后續復發證據的癌癥 研究者和申辦方認為復發可能性極小的美國癌癥聯合委員會定義的 0 期或 1 期癌癥。
17、研究者認為影響吸收的任何有臨床意義的胃腸系統疾病。
18、有生育能力的男性受試者不愿意或不能在整個研究期間及研究用藥末次給藥后 4 個月內使用避孕套和本方案列明的高效避孕方法（如適用）。
19、患者為直接參與研究實施的研究中心工作人員及其家庭成員、以其他方式受研究者監管的研究中心工作人員或為直接參與研究實施的輝瑞員工（包括其家人）。
20、干擾研究參與能力，可能會增加與參與研究或研究用藥品給藥有關的風險，或可能干擾研究結果判定并（經研究者判斷）導致患者不適合入組本研究的其他急性或慢性醫學（合并疾病、感染或并發癥）或精神狀況，包括最近（過去一年內）或主動自殺意念或行為或實驗室異常。
21、曾發生過癲癇或任何可能誘發癲癇的疾?。ɡ?，既往腦皮質中風、顯著的腦部損傷）。此外，在隨機化（第 2 部分）前 12 個月內曾喪失意識或出現短暫性腦缺血發作。
